Negli ultimi anni, il panorama della ricerca oncologica ha subito una trasformazione significativa grazie all’adozione della Real-World Evidence (RWE), vale a dire l’evidenza generata dall’analisi di dati derivati dal mondo reale, come cartelle cliniche elettroniche, registri di pazienti, studi osservazionali, dati amministrativi e persino informazioni provenienti dai dispositivi indossabili. La RWE offre una visione complementare che riflette l’utilizzo e l’impatto effettivi dei trattamenti nella pratica clinica quotidiana. Anche se l’utilizzo della RWE in ambito oncologico sia a livello nazionale che internazionale resta ancora circoscritto, diversi sono i benefici che se ne potrebbero trarre a supporto della ricerca basata sui trial clinici randomizzati (RCT). Durante il congresso ESMO 2023, gli esperti del gruppo di lavoro ESMO Real-World Data and Digital Health hanno evidenziato il crescente numero di studi da Real-World Data (RWD) pubblicati, da 328 nel 2020 a 502 nel 2022 (1).

Se, per molti anni, i RCT hanno rappresentato il vertice della piramide dell’evidenza richiesta dalle autorità regolatorie internazionali come la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l’European Medicines Agency (EMA) per l’approvazione e l’introduzione nella pratica clinica dei nuovi farmaci (2), nel tempo è emersa la necessità di integrare i risultati dei trial clinici controllati con RWD da pazienti non selezionati (3).

La RWE consente una maggiore rappresentatività delle popolazioni analizzate, perché fotografa la reale pratica clinica di pazienti che spesso sono esclusi dai RCT, come anziani, pazienti affetti da comorbidità o coloro che appartengono a minoranze etniche. Uno studio pubblicato su JAMA Oncology ha evidenziato come i dati RWE abbiano permesso di valutare l’efficacia dell’immunoterapia in pazienti anziani con carcinoma polmonare avanzato, una coorte di pazienti spesso esclusa dai RCT (4). In Italia, un recente report dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha segnalato alcune differenze nelle caratteristiche al baseline (sesso, età e performance status secondo lo score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tra i pazienti dei registri oncologici AIFA e quelli arruolati in RCT relativi agli stessi farmaci per le medesime indicazioni terapeutiche (5,6). Pertanto, il ruolo della RWE a integrazione dei trial emerge anche nella valutazione delle terapie, in quanto i dati raccolti nel mondo reale sono in grado di riportare una fotografia dell’efficacia dei trattamenti e del loro effettivo utilizzo nella pratica clinica quotidiana. I RCT contemplano, invece, condizioni controllate nell’arruolamento dei pazienti, anche a protezione dei più fragili che di norma non vengono considerati eleggibili nei trial clinici. In tale contesto, due analisi successive condotte negli Stati Uniti sui registri Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare hanno comprovato l’efficacia del trattamento con trastuzumab nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo nella reale pratica clinica. Tuttavia, tali studi hanno messo in luce una sottoutilizzazione del farmaco nelle pazienti anziane e in quelle di razza afroamericana, portando alla luce significative disparità nella distribuzione del trattamento (7,8). Uno studio recentissimo, pubblicato su Nature Medicine nel gennaio 2025, affronta la questione della limitata generalizzabilità dei risultati degli studi clinici randomizzati ai pazienti oncologici nel mondo reale. Gli Autori hanno sviluppato “TrialTranslator”, una piattaforma basata sull’intelligenza artificiale progettata per valutare sistematicamente quanto i risultati dei RCT siano applicabili ai pazienti reali. Utilizzando un ampio database di cartelle cliniche elettroniche provenienti da Flatiron Health, il modello ha emulato 11 RCT di riferimento che analizzavano regimi antitumorali considerati standard di cura per le quattro neoplasie solide avanzate più comuni negli Stati Uniti: carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, carcinoma mammario metastatico, carcinoma prostatico metastatico e carcinoma colorettale metastatico. Attraverso l’uso del Machine Learning, i ricercatori hanno identificato tre fenotipi prognostici tra i pazienti reali: basso, medio e alto rischio, riportando come i fenotipi a basso e a medio rischio presentassero tempi di sopravvivenza e benefici associati al trattamento simili a quelli osservati nei RCT. Lo studio pone le basi per l’utilizzo di piattaforme basate sul Machine Learning e alimentate dai RWD per valutare se e in che misura un singolo paziente possa beneficiare di una particolare terapia testata in un trial clinico, supportando gli oncologi nelle scelte terapeutiche e nella pianificazione delle cure future (9).

Infine, un altro vantaggio della RWE risiede nella possibilità di raccogliere dati sugli esiti a lungo termine, inclusi effetti collaterali tardivi e benefici prolungati, fornendo un quadro più completo del profilo rischio-beneficio di un trattamento. In tale contesto, uno studio condotto su pazienti con linfoma trattati con terapia con cellule T a recettore chimerico dell’antigene (CAR-T cells) ha evidenziato risultati a lungo termine coerenti con quelli osservati nei RCT. Il confronto ha dimostrato che, nonostante le caratteristiche significativamente diverse dei pazienti, gli eventi avversi e i tassi di risposta dei pazienti del mondo reale erano simili a quelli degli studi clinici. È interessante notare che diversi gruppi esclusi dagli studi clinici, come i pazienti con infezione da HIV, epatite virale cronica e linfoma secondario del sistema nervoso centrale, hanno riportato casi di risultati promettenti (10).

La RWE sta acquisendo pertanto un crescente numero di applicazioni nella storia del farmaco, dalla drug discovery fino all’introduzione nella pratica clinica e anche nelle fasi post-immissione. Nei dati del mondo reale (RWD), infatti, risiede un grande potenziale informativo in termini di identificazione di pazienti eleggibili ai nuovi trattamenti antitumorali (quantificazione e caratteristiche dei pazienti), di impatto economico (analisi di costo-efficacia delle terapie, di gestione e di pianificazione delle risorse) e di analisi degli outcome in termini di sopravvivenza libera da malattia (PFS) e di sopravvivenza del paziente (OS).

Enti regolatori come la FDA e l’EMA stanno sempre più considerando i dati generati dalla RWE per approvare nuove indicazioni terapeutiche o per supportare decisioni post-approvazione. Per esempio, la FDA ha approvato l’uso di palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario metastatico anche grazie ai dati RWE che confermavano i benefici osservati nei RCT (11). Nel percorso di ottimizzazione dei percorsi terapeutici, l’analisi dei dati RWE consente di identificare i trattamenti più efficaci per specifici sottogruppi di pazienti, favorendo un approccio di medicina personalizzata. Un caso emblematico è rappresentato dallo studio Flatiron Health, che ha dimostrato come l’immunoterapia fosse particolarmente efficace in pazienti con alti livelli di PD-L1 nel carcinoma polmonare (12).

In Italia, l’utilizzo dei flussi amministrativi per studi di RWE in oncologia è in crescita (13). Uno studio per stimare l’epidemiologia e il burden economico del carcinoma polmonare non a piccole cellule (early-stage Non-Small-Cell Lung Carcinoma, eNSCLC) allo stadio precoce utilizzando dati amministrativi italiani ha dimostrato come circa la metà dei pazienti affetti da eNSCLC allo stadio II-IIIA andasse incontro a una recidiva, con costi associati quasi doppi che per i pazienti senza recidiva (14).

La letteratura in area oncologica ha mostrato come il cancro della mammella (Breast Cancer, BC) possa rappresentare un modello paradigmatico di applicazione dei RWD per produrre informazioni sull’epidemiologia, sulla distribuzione dei profili molecolari, sullo stadio della malattia, sui pattern di trattamento e sugli outcome di tale neoplasia (15-17). In particolare, l’identificazione di proxy per i sottotipi molecolari di tumore al seno in setting metastatico (metastatic Breast Cancer, mBC) utilizzando database amministrativi è un compito complesso ma fondamentale per comprendere i modelli di trattamento e gli esiti e le dinamiche della popolazione.

I database amministrativi sono alimentati da flussi informativi dei servizi erogati e rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Pertanto, tali database, originariamente concepiti per finalità amministrative, possono avere applicazioni vantaggiose anche in ambito di ricerca sul cancro, grazie al vasto patrimonio di dati in essi contenuti, i cosiddetti big data.

Il presente modello si propone di impiegare i dati contenuti nei database amministrativi per descrivere la distribuzione dei profili molecolari nel setting del mBC in Italia.

È stata condotta un’analisi retrospettiva osservazionale sui dati contenuti nei database amministrativi e di laboratorio di un campione di enti sanitari distribuiti sul territorio nazionale corrispondenti a circa 4 milioni di assistiti. Sono stati utilizzati i seguenti database: (i) anagrafe assistibili, per le caratteristiche demografiche; (ii) database farmaceutici, per tracciare le prescrizioni dei farmaci distribuiti mediante assistenza farmaceutica territoriale (AFD) e dei farmaci a erogazione diretta (FED), con le relative informazioni come codice Anatomical-Therapeutic-Chemical (ATC), numero di confezioni e data di prescrizione; (iii) schede di dimissione ospedaliere (SDO) per le informazioni riguardanti i ricoveri tra cui le diagnosi classificate mediante codici ICD-9-CM (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) e i raggruppamenti DGR (Diagnosis-Related Groups); (iv) database della specialistica ambulatoriale per i dati sulle visite specialistiche e sui test diagnostici erogati in regime di convenzione con il SSN. Il dataset utilizzato è composto esclusivamente da dati anonimizzati. Tutti i risultati delle analisi sono stati prodotti e presentati in forma aggregata. È stata ottenuta l'approvazione dei Comitati Etici di tutti gli Enti coinvolti.

Le pazienti con diagnosi di BC sono state inizialmente selezionate mediante codici di dimissione ospedaliera (ICD-9-CM 174: tumore della mammella) e codici procedurali per intervento chirurgico al seno, vale a dire quadrantectomia (codice procedurale ICD-9-CM 85.2) o lumpectomia (codice procedurale ICD-9-CM 85.3) e mastectomia (codice procedurale ICD-9-CM 85.4).

Per caratterizzare i sottotipi molecolari HR+/HER2- (Hormone Receptor-positive, Human Epidermal growth factor Receptor 2-negative), HER2+ e triplo negativo (TNBC), sono state utilizzate come proxy le prescrizioni (presenza/assenza) di farmaci che “tracciano” lo stato recettoriale.

Lo stato HR è stato definito durante tutto il periodo di studio mediante la presenza (HR+) o assenza (HR-) di prescrizioni per terapia ormonale, vale a dire tamoxifene (codice ATC: L02BA01), inibitori dell’aromatasi (codice ATC: L02BG), fulvestrant (codice ATC: L02BA03) e toremifene (codice ATC: L02BA02) e di prescrizioni per inibitori di CDK (Cyclin-Dependent Kinases) 4/6, vale a dire palbociclib (codici ATC: L01XE33, L01EF01), abemaciclib (codici ATC: L01XE50, L01EF03) e ribociclib (codici ATC: L01XE42, L01EF02).

Lo stato positivo al recettore degli estrogeni (ER+) è stato identificato mediante codice ICD-9-CM V86.0 durante tutto il periodo di studio disponibile.

Lo stato HER2 è stato definito durante tutto il periodo di studio disponibile mediante la presenza (HER2+) o l’assenza (HER2-) di prescrizioni per HER2 inibitori, vale a dire trastuzumab (codici ATC: L01XC03, L01FD01), trastuzumab e pertuzumab (codice ATC: L01XY02), pertuzumab (codici ATC: L01XC13, L01FD02), trastuzumab emtansine (codice ATC: L01FD03), trastuzumab deruxtecan (codice ATC: L01FD04), trastuzumab duocarmazina (codice ATC: L01FD05), lapatinib (codici ATC: L01XE07, L01EH01), neratinib (codici ATC: L01XE45, L01EH02) e tucatinib (codice ATC: L01EH03).

Lo stato metastatico è stato identificato dai database dei ricoveri e dei farmaci durante tutto il periodo di studio disponibile, utilizzando le seguenti proxy: diagnosi di dimissione ospedaliera per metastasi (ICD-9-CM 197-198) oppure prescrizione di farmaci utilizzati per metastasi ossee (codice ATC: M05BA08, acido zoledronico, e minsan 041300, denosumab, XGEVA; codice ATC: M05BA03, acido pamidronico). Considerando lo stato HR+HER2-, la presenza di metastasi è stata identificata anche come segue: prescrizione di farmaci indicati per lo stato metastatico (inibitori CDK 4/6, toremifene) durante tutto il periodo disponibile. Considerando lo stato TNBC, la presenza di metastasi è stata identificata anche come segue: prescrizione di farmaci indicati per lo stato metastatico (atezolizumab + nab-paclitaxel, sacituzumab govitecan) durante tutto il periodo disponibile.

Dai database amministrativi sono state identificate le pazienti con mBC da gennaio 2019 a giugno 2023 vive a un anno dalla diagnosi. Nel campione in analisi, la proporzione delle pazienti era del 74% per il sottotipo HR+/HER2-, del 15% per HER2+ e dell’11% per TNBC (Fig. 1).

Figura 1 -. Distribuzione dei sottotipi molecolari identificata mediante database amministrativi nella popolazione con mBC in analisi.

Il modello suggerisce come l’impiego dei RWD estrapolati dai database amministrativi corrispondenti a un campione rappresentativo di circa il 7% della popolazione italiana sia stato in grado di restituire un quadro aggiornato e completo del pattern dei diversi sottotipi recettoriali del mBC. Dall’analisi, il sottotipo HR+/HER2- si è confermato di gran lunga il più frequente (74%), seguito dal sottotipo HER2+ (15%) e dal TNBC (11%), in linea con i range riportati in letteratura che si attestano rispettivamente per ciascun sottotipo molecolare tra il 66% e l’80%, tra il 12% e il 24% e tra il 7% e il 15% (17-21). L’ampiezza di tali range descritti nelle varie analisi disponibili è spiegata verosimilmente da differenze nei disegni di studio, nelle fonti dei dati, nell’area geografica e nelle popolazioni incluse (22,23).

La concordanza dei dati generati dal modello sviluppato e le evidenze già pubblicate confermano pertanto la validità nell’utilizzo di proxy quali i ricoveri con codici di diagnosi specifici e farmaci “traccianti”, vale a dire indicati specificamente per un determinato stato recettoriale, al fine di stimare le proporzioni di pazienti per ciascun sottotipo molecolare (14-18). La selezione dei farmaci specifici e dei codici ICD-9 utilizzati per definire i sottotipi molecolari si basa su criteri consolidati e ampiamente descritti in letteratura, nonché sulla disponibilità e sulla tracciabilità dei dati nei flussi amministrativi italiani. Nello specifico, l’identificazione delle pazienti con sottotipo HR+/HER2- si fonda sulla presenza di prescrizioni di terapie ormonali (tamoxifene, inibitori dell’aromatasi, fulvestrant) e di inibitori CDK4/6, che sono considerati proxy altamente rappresentativi dello stato recettoriale ormonale nella pratica clinica. Analogamente, lo stato HER2+ è stato dedotto dalla prescrizione di farmaci specificamente indicati per i pazienti HER2+ (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan, ecc.). L’utilizzo dei codici ICD-9-CM per identificare la diagnosi di tumore della mammella (174.xx) e le sedi metastatiche (197-198) ha permesso di selezionare una popolazione coerente con gli standard diagnostici utilizzati nei flussi informativi ospedalieri italiani. Tali scelte metodologiche sono supportate da precedenti studi condotti nel contesto nazionale e internazionale (14,16,17) che hanno dimostrato un’elevata concordanza tra i dati amministrativi e le evidenze epidemiologiche già pubblicate (19-28). Pertanto, il metodo di identificazione dei pazienti utilizzato è affidabile nel contesto assistenziale italiano perché il SSN garantisce una copertura universale a tutti i cittadini, offrendo servizi sanitari in grado di soddisfare i bisogni di salute della popolazione. Inoltre, il SSN italiano rimborsa i costi sanitari delle prescrizioni di farmaci secondo regole definite dall’AIFA (per il trattamento del BC, tali regole sono correlate all’espressione dei recettori).

Tutto ciò garantisce un’elevata rappresentatività della popolazione reale, comprendendo anche pazienti spesso esclusi dagli studi clinici randomizzati, come anziani e soggetti con comorbidità. In questo modo, abbiamo garantito che la definizione dei sottotipi molecolari fosse non solo metodologicamente coerente con i quadri consolidati della RWE, ma anche rappresentativa dei reali pattern di trattamento e della codifica diagnostica in Italia. Tali risultati acquisiscono particolare valore alla luce delle più recenti evidenze a supporto della crescente importanza della RWE in ambito sia regolatorio che di programmazione sanitaria: i dati della reale pratica clinica possono essere impiegati con successo nell’individuazione e nella caratterizzazione dei pazienti eleggibili (popolazione target) a nuovi farmaci oncologici, nella ricerca dei pattern di trattamento, nelle analisi di costo-efficacia delle terapie, nella pianificazione del consumo delle risorse e nella valutazione degli outcome (rwPFS e OS) (29-33).

Se, dagli anni ’70, i progressi in oncologia sono stati compiuti grazie alla conduzione di studi randomizzati controllati (2), in tempi più recenti si è resa sempre più evidente la necessità di dati dalla reale pratica clinica per supportare la trasferibilità dei risultati dei RCT anche per finalità regolatorie. L’utilità della RWE nel monitoraggio post-approvazione e in ambito di farmacoeconomia è ben documentata (34), ma in tempi più recenti i RWD stanno acquisendo una crescente importanza nel fornire prove scientifiche adeguate al processo decisionale normativo e regolatorio (35-38). Il futuro della RWE potrebbe vedere la sua integrazione anche nella drug discovery e nelle prime fasi di sviluppo dei farmaci antitumorali, dal momento che i dati estrapolati dai database amministrativi potrebbero agevolare la differenziazione dei bisogni dei pazienti oncologici e la progettazione di interventi innovativi in sottogruppi con particolari esigenze prima di condurre una sperimentazione clinica (39). È noto che la ricerca clinica che sottintende l’approvazione di un farmaco è un contesto molto controllato per necessità legate in primo luogo alla sicurezza dei pazienti stessi. Per questa ragione i soggetti più anziani e quelli con patologie concomitanti che assumono altri farmaci non vengono generalmente arruolati nei RCT. Inoltre, storicamente, gli studi clinici sul cancro hanno escluso i pazienti con metastasi cerebrali a causa della scarsa aspettativa di vita e della presenza di terapie concomitanti per le metastasi stesse che ne precludono l’eleggibilità ai RCT (40,41). Nel caso del mBC, lo status HER2+ oppure TNBC conferisce un rischio pari o superiore al 30% di sviluppare metastasi cerebrali, ma l’esclusione di tale condizione per gli studi clinici ne limita la generalizzabilità dei risultati (41). Questo è uno degli aspetti che potrebbero beneficiare del supporto della RWE: la disponibilità di una grande mole di dati relativi a migliaia di pazienti con BC trattate e seguite in diversi contesti sanitari permette di estrapolare e di applicare informazioni affidabili su popolazioni non selezionate che rispecchiano la reale pratica clinica (42,43).

Il numero crescente di studi pubblicati negli ultimi anni dimostra come i flussi amministrativi possano essere utilizzati per fornire evidenze Real-World di alta qualità e per supportare le decisioni cliniche e regolatorie in oncologia. Nonostante i numerosi vantaggi, l’uso della RWE presenta alcune sfide. Una delle aree di potenziale criticità potrebbe essere la qualità dei dati: infatti, la mancanza di standardizzazione nei dataset del mondo reale può influenzare la qualità e l’affidabilità delle analisi. Inoltre, gli studi basati su RWE possono essere soggetti a bias di selezione, confondenti, e sull’incompletezza dei dati. L’integrazione di dati provenienti da fonti diverse richiede sistemi interoperabili e avanzate capacità di gestione dei dati.

Infine, il criterio di identificazione delle diagnosi tramite proxy presenta vantaggi e limiti. Il maggiore punto di forza nell’uso dei dati amministrativi nel nostro paese risiede nel fatto che il SSN italiano garantisce una copertura universale a tutti i cittadini, per cui i servizi erogati e i farmaci rimborsati sono tracciabili. Nel setting del mBC, le indicazioni di rimborsabilità per prescrizioni di farmaci sono stabilite dall’AIFA e sono strettamente dipendenti dall’assetto recettoriale del tumore.

Tra le principali limitazioni dei database amministrativi va sottolineato che la definizione dei sottotipi molecolari si è basata su proxy di prescrizione e codici ICD-9, selezionati in base all’uso consolidato in letteratura e alle indicazioni terapeutiche approvate. Tuttavia, tale approccio può generare misclassificazioni: per esempio, pazienti HR+ che non ricevono una terapia ormonale per comorbidità, intolleranze o scelte cliniche individuali potrebbero non essere correttamente identificati, così come pazienti arruolati in studi clinici potrebbero non comparire nei flussi farmaceutici. Tuttavia, il campione in analisi è rappresentato da istituzioni sanitarie territoriali e non esclusivamente da centri ospedalieri.

L’assenza di una validazione clinica diretta mediante referti istologici o risultati di immunoistochimica limita la possibilità di confermare l’accuratezza delle classificazioni ottenute. Inoltre, l’utilizzo di codici ICD-9 attualmente in uso nel sistema sanitario italiano ma destinati a essere progressivamente sostituiti dagli ICD-10 (in linea con le raccomandazioni internazionali) e la presenza di campi incompleti o privi di granularità clinica (p. es., performance status, specifici marcatori istopatologici e burden tumorale) possono introdurre ulteriori incertezze. Tali aspetti comportano potenziali bias di selezione e la mancata correzione per fattori confondenti clinici e socio-economici. Un’analisi di sensibilità o un confronto diretto con registri clinici dedicati potrebbero, in futuro, rafforzare il modello di identificazione utilizzato. In studi futuri, il collegamento con dati di anatomia patologica e registri oncologici potrà rappresentare un’opportunità per migliorare la validità e la robustezza delle evidenze prodotte.

Le evidenze generate nel setting del mBC hanno dimostrato come i dati provenienti dai flussi amministrativi abbiano descritto con notevole accuratezza la distribuzione dei sottotipi molecolari, che è risultata allineata con quanto riportato in letteratura. Tali risultati acquisiscono particolare valore alla luce delle più recenti evidenze a supporto della crescente importanza dei RWD in ambito sia regolatorio che di programmazione sanitaria: l’individuazione e la caratterizzazione dei pazienti eleggibili (popolazione target) a ricevere i nuovi farmaci oncologici, la valutazione dei pattern di trattamento e delle modalità d’uso, la pianificazione del consumo delle risorse e le analisi di outcome in termini di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza del paziente. Infine, il modello potrebbe essere trasferibile all’analisi di ulteriori variabili nel contesto oncologico, quali i modelli prescrittivi, le stime epidemiologiche e la progressione della malattia, anche per altri tipi di neoplasie.

In conclusione, la RWE rappresenta una risorsa sempre più importante in oncologia e offre una prospettiva unica e complementare agli studi clinici tradizionali. Gli studi italiani hanno dimostrato come l’uso dei flussi amministrativi possa fornire evidenze robuste per migliorare le decisioni cliniche e regolatorie. Nonostante le sfide, l’adozione della RWE sta trasformando il modo in cui vengono valutati i trattamenti oncologici, migliorando la medicina personalizzata e contribuendo al progresso della ricerca oncologica.

STREAM group participants: Salvatore Rosario Accordino (Assistenza Farmaceutica Territoriale e Diretta, ASL Roma 3 - Italy), Margherita Andretta (UOC Assistenza Farmaceutica Territoriale, Azienda ULSS 8 Berica - Italy), Marcello Bacca (Programmazione e Controllo di Gestione ASL Brindisi - Italy), Antonietta Barbieri (Farmaceutica Territoriale, ASL VC, Vercelli - Italy), Fausto Bartolini (Dipartimento Farmaceutico USL Umbria 2 e Coordinatore della Cabina di Regia Regione Umbria sulla Governance Farmaceutica, Terni - Italy), Dario Bianco (Responsabile U.O.C. Farmacia Presidio Ospedaliero di Pozzuoli - Italy), Alessandro Brega (Farmaceutica Territoriale, ASL 4, Chiavari - Italy), Alessandro Chinellato (Unità Operativa Farmacia Ospedaliera-ULSS 3 Serenissima, Mestre - Italy), Mariarosaria Cillo (Dipartimento Farmaceutico ASL Salerno, Salerno - Italy), Francesco Colasuonno (U.O.C. Area Gestione Servizio Farmaceutico, ASL Taranto, Taranto - Italy), Stefania Dell’Orco (UOC Farmaceutica Territoriale, ASL Roma 6 - Italy), Fulvio Ferrante (UOC Farmacia - ASL Frosinone - Italy), Stefano Grego (CFO ASL3 Genova, Genova - Italy), Maria Grimaldi (UOC Farmaceutica Territoriale e Logistica del Farmaco, ASL Napoli 2 Nord, Napoli - Italy), Renato Lombardi (Servizio Farmaceutico Territoriale ASL Foggia - Italy), Daniela Mancini (ASL Brindisi, Brindisi - Italy), Jessica Pace (Struttura Operativa Complessa Farmacia, ASL VCO, Verbano Cusio Ossola - Italy), Romina Pagliaro (U.O.C. Farmaceutica Territoriale, Azienda Sanitaria Locale Roma 5 - Italy), Maurizio Pastorello (UOC Direttore Dipartimento Farmaceutico, Azienda Sanitaria Provinciale di Palermo - Italy), Caterina Pedrolo (Azienda ULSS 8 Berica - Italy), Marco Pozzi (ASL VCO, Verbano Cusio Ossola - Italy), Cataldo Procacci (Farmacista Dipartimento Farmaceutico ASL BAT, Andria - Italy), Davide Re (Dipartimento Assistenza Territoriale - ASL Teramo, Teramo - Italy), Emanuela Salvatico (UOC Farmacia Ospedaliera, Ulss 1 Dolomiti - Italy), Patrizia Schiavone (S.C. Area Gestione Servizio Farmaceutico, ASL Taranto, Taranto - Italy), Federica Schievenin (Assistenza Farmaceutica Territoriale ULSS 1 Dolomiti - Italy), Loredana Ubertazzo (UOC Farmaceutica Territoriale, Azienda Sanitaria Locale Roma 4 - Italy), Paola Valpondi (UOC Assistenza Farmaceutica Territoriale, Azienda ULSS 7 Pedemontana - Italy), Adriano Vercellone (Dipartimento Farmaceutico ASL Napoli 3 Sud - Italy), Alberto Zucchi (UOC Servizio Epidemiologia, ATS di Bergamo - Italy)

Indirizzo per la corrispondenza:

Valentina Perrone

email: valentina.perrone@clicon.it

Conflict of interest: The Authors declare no conflict of interest.

Financial support: The present work did not receive any financial support.

Authors’ contribution: Conceptualization: VP, SB, LDE; Formal analysis and investigation: VP, MC; Methodology and data analysis: ML; Manuscript drafting and editing: MC; Supervision: VP, ACL, SB, LDE.

All Authors read and approved the final manuscript for publication.

Data availability statement: The data supporting the findings of this article are available at aggregated level from the authors upon reasonable request and with permission of the participating healthcare entities. Requests to access should be directed to corresponding author.